國產(chǎn)新冠藥登頂NEJM：療效不劣于Paxlovid，且更安全

　　激石Pepperstone(http://hskilr.com/)報(bào)道：

　　面對迅猛發(fā)展的新冠疫情，我國亟需高效抗新冠病毒藥物。盡管輝瑞公司的Paxlovid(奈瑪特韋-利托那韋)和國產(chǎn)原研藥阿茲夫定早已獲得應(yīng)急附條件批準(zhǔn)治療Covid-19，但或由于供應(yīng)不足，或由于缺乏高質(zhì)量證據(jù)，其遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需求。

　　北京時(shí)間今日清晨，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)發(fā)表一項(xiàng)中國非劣效性3期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，其結(jié)果表明，對于有高危因素的輕中度Covid-19成人患者，在至持續(xù)臨床康復(fù)時(shí)間方面，國產(chǎn)VV116非劣于Paxlovid(4天 vs. 5天;風(fēng)險(xiǎn)比，1.17;95%置信區(qū)間，1.02~1.36)，且不良事件更少。

　　這項(xiàng)試驗(yàn)由上海瑞金醫(yī)院趙任教授、上海仁濟(jì)醫(yī)院皋源教授和上海瑞金醫(yī)院寧光院士牽頭，在7家上海醫(yī)院開展，是omicron變異株流行期間首個(gè)針對Covid-19患者開展的國產(chǎn)口服抗病毒藥物“頭對頭”3期臨床試驗(yàn)。VV116是由中國科學(xué)院上海藥物研究所與武漢病毒研究所、新疆理化技術(shù)研究所等單位共同研發(fā)的一種新冠病毒RNA復(fù)制酶小分子抑制劑。

　　這是NEJM發(fā)表的首個(gè)中國自主研發(fā)的新冠創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)，其在3~5月的上海極度困難時(shí)期高質(zhì)量完成，尤為難能可貴?！禢EJM醫(yī)學(xué)前沿》特邀藥理學(xué)家、中科院院士丁健教授和呼吸重癥專家曹彬教授分別從藥理學(xué)和臨床試驗(yàn)角度解讀這項(xiàng)研究。

　　VV116 vs. Paxlovid頭對頭比較 ——突發(fā)傳染病高標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的艱難探索

　　王業(yè)明，曹彬*

　　中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科;國家呼吸醫(yī)學(xué)中心;中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院呼吸病學(xué)研究院

　　*通訊作者

　　突發(fā)公共衛(wèi)生事件下開展臨床試驗(yàn)本身就面領(lǐng)諸多困難，尤其是需要與疫情搶時(shí)間，在暴發(fā)窗口期完成新藥的效力驗(yàn)證，最為關(guān)鍵的就是快!這樣的臨床試驗(yàn)結(jié)果將為后續(xù)該傳染病再次暴發(fā)或者大流行提供重要的參考價(jià)值。

　　VV116是我國首個(gè)國產(chǎn)靶向新冠病毒RdRp的小分子藥物抑制劑。在2022年3至5月的上海疫情期間，研究者快速設(shè)計(jì)并開展了一項(xiàng)頭對頭的非劣效性臨床試驗(yàn)(ChiCTR2200057856，NCT05341609)，目前該藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果通過同行評議，于北京時(shí)間12月29日在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)上發(fā)表[1]。該研究首次報(bào)道了omicron流行情況下使用VV116和Paxlovid對高危因素的人群癥狀改善時(shí)間的數(shù)據(jù)，可以為后續(xù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)以及臨床用藥指導(dǎo)提供重要參考價(jià)值。

　　為更好理解研究初衷和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，有必要先梳理一下當(dāng)時(shí)臨床試驗(yàn)的背景。首先，一系列高質(zhì)量臨床研究相繼證明：小分子抗病毒藥物molnupiravir(莫努匹韋;發(fā)病5天內(nèi))、Paxlovid(發(fā)病5天內(nèi))和瑞德西韋(發(fā)病7天內(nèi))早期使用，可減少具有高危因素人群重癥和死亡事件發(fā)生。這些臨床試驗(yàn)主要集中在2020~2021期間，主要流行delta毒株，而且大多數(shù)受試者未接種新冠疫苗。

　　但在VV116研究設(shè)計(jì)時(shí)，有幾個(gè)重要因素需要考慮：(1)上海的流行毒株為omicron BA.2，致病力較delta下降;(2)我國上海地區(qū)大部分人群完成了疫苗接種;(3)Paxlovid已經(jīng)被我國CDE批準(zhǔn)并被納入衛(wèi)健委診療方案，成為具有高危因素人群標(biāo)準(zhǔn)抗病毒藥物。研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了多中心隨機(jī)對照非劣效的臨床試驗(yàn)，旨在評估VV116 vs. 對照藥物(輝瑞Paxlovid)對輕型和普通型具有高危因素的Covid-19患者的療效。

　　初始臨床主要終點(diǎn)設(shè)置了轉(zhuǎn)重和癥狀恢復(fù)時(shí)間。研究團(tuán)隊(duì)為了搶時(shí)間，妥協(xié)了部分嚴(yán)謹(jǐn)性，包括未開展雙盲設(shè)計(jì)(因?yàn)殡p盲需要進(jìn)行藥品準(zhǔn)備)。從試驗(yàn)過程文件，我們可以發(fā)現(xiàn)VV116臨床試驗(yàn)最終放棄了雙終點(diǎn)，僅保留了癥狀緩解時(shí)間這一個(gè)臨床終點(diǎn)?？赡苁怯捎谘芯繄F(tuán)隊(duì)在試驗(yàn)執(zhí)行過程中發(fā)現(xiàn)omicron致病性下降，導(dǎo)致重癥事件發(fā)生概率極低。也正如預(yù)期，結(jié)果表明兩組進(jìn)展為重型的受試者人數(shù)為0。

　　也就是說，研究團(tuán)隊(duì)并非直接以癥狀改善時(shí)間作為臨床終點(diǎn)，進(jìn)行非劣臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，而是原計(jì)劃以臨床轉(zhuǎn)重作為終點(diǎn)開展的非劣設(shè)計(jì)。奈何omicron致病性下降導(dǎo)致該終點(diǎn)無法實(shí)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)被迫選擇癥狀改善作為終點(diǎn)。

　　最終VV116和Paxlovid組各招募384和387受試者。人口學(xué)信息和基線情況結(jié)果表明僅有23.4%未接種新冠疫苗;92.1%屬于輕型。主要終點(diǎn)(臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間)結(jié)果表明，VV116 組中位癥狀恢復(fù)時(shí)間為4 天，Paxlovid組癥狀恢復(fù)時(shí)間為5天(風(fēng)險(xiǎn)比，1.17;95%置信區(qū)間，1.02~1.36)。眾所周知，抗病毒藥物距離發(fā)病的使用時(shí)間，是影響藥物效果的關(guān)鍵因素。發(fā)病時(shí)間5天內(nèi)使用抗病毒藥物兩組間無明顯差異。按照年齡、疫苗、疾病嚴(yán)重程度、發(fā)病時(shí)間等因素進(jìn)行亞組分析，結(jié)果均與全分析集(FAS)結(jié)果保持一致，即VV116與Paxlovid在臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間方面相當(dāng)。病毒學(xué)結(jié)果是評估抗病毒藥物十分重要的次要臨床終點(diǎn)。在新冠病毒(鼻咽拭子)轉(zhuǎn)陰方面，兩組也保持了相當(dāng)?shù)乃健?/p>

　　至癥狀恢復(fù)時(shí)間

　　在安全性方面，VV116與Paxlovid也表現(xiàn)出類似良好的安全性，甚至在某些不良反應(yīng)發(fā)生率方面低于Paxlovid，尤其是味覺障礙。

　　Paxlovid是奈瑪特韋(3CL抑制劑)和利托那韋(用于提高血藥濃度)的復(fù)合制劑，其中利托那韋因通過肝臟的CYP3A4酶代謝，與眾多藥物存在相互作用(可具體參考說明書或使用說明)。對部分無法停用基礎(chǔ)用藥的患者十分不便。因此，在安全性和用藥方便性方面，VV116可能更為良好。

　　從目前情況來看，靶向減少重癥發(fā)生這一適應(yīng)證已經(jīng)基本不可能完成。針對新冠門診輕癥患者的癥狀改善適應(yīng)證，是目前尚未被滿足的臨床需求。由于流行毒株始終在發(fā)生變化，相應(yīng)的臨床癥狀也出現(xiàn)了不同程度改變。美國FDA在2020年9月公布的Covid-19藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則將14項(xiàng)癥狀作為主要終點(diǎn)，這是針對早期的新冠毒株癥狀。VV116研究所采用的臨床癥狀緩解修改為11個(gè)癥狀的緩解，未包含味覺障礙、嗅覺障礙、乏力/疲勞。

　　近期日本鹽野義制藥公司的抗新冠病毒新藥ensitrelvir在日本獲批，其在今年10月ISIRV-AVG的Webinar上分享臨床試驗(yàn)結(jié)果也表明，倘若采用FDA公布的14項(xiàng)癥狀作為主要終點(diǎn)進(jìn)行評估將不能獲得陽性結(jié)果。而采用5項(xiàng)核心癥狀抗病毒藥物可以縮短病程約1天左右，而且針對每一項(xiàng)癥狀評分也獲得相同的獲益。因此，不斷變化的外部環(huán)境不僅是VV116研究團(tuán)隊(duì)需要面臨的，對其他新藥臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)也是一個(gè)重大考驗(yàn)。

　　最后，在面對疫情重大壓力下，仍堅(jiān)持高標(biāo)準(zhǔn)開展新藥臨床試驗(yàn)的困難可想而知，我們向所有在疫情期間開展嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)研究的團(tuán)隊(duì)和受試者及家屬表示敬意，感謝他們?yōu)樾鹿诨颊咴\療進(jìn)步所做的努力，不斷積累可靠循證依據(jù)，保障患者的臨床獲益。

　　VV116的藥理學(xué)特點(diǎn)

　　丁健

　　中國科學(xué)院大學(xué)藥學(xué)院

　　抗新冠病毒藥物是有效應(yīng)對疫情的重要手段之一，尤其是我國在疫情有效防控取得積極重大成果的基礎(chǔ)上，出臺二十條優(yōu)化措施和疫情防控新十條，實(shí)施疫情更加科學(xué)精準(zhǔn)防控，更加需要加強(qiáng)抗新冠藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和儲備?？诜》肿涌剐鹿诓《舅幬锞哂惺褂梅奖?、可及性好等方面的優(yōu)勢，將在當(dāng)前和今后疫情防控中發(fā)揮重要作用。

　　這項(xiàng)由上海瑞金醫(yī)院趙任教授、上海仁濟(jì)醫(yī)院皋源教授和上海瑞金醫(yī)院寧光教授牽頭，7家來自上海的醫(yī)院參與的“VV116與奈瑪特韋-利托那韋口服治療Covid-19比較”的臨床研究結(jié)果表明，VV116與帕羅韋德(Paxlovid，奈瑪特韋-利托那韋)對比，在患者持續(xù)臨床恢復(fù)時(shí)間、病毒核酸轉(zhuǎn)陰等方面，VV116均非劣于Paxlovid，且不良事件的發(fā)生率低于Paxlovid [1]。

　　VV116是中國科學(xué)院上海藥物研究所與中國科學(xué)院武漢病毒研究所、中國科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所等單位共同研發(fā)的一款新型口服核苷類抗新冠病毒小分子藥物。VV116研發(fā)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)表的部分臨床前研究結(jié)果表明[2]，VV116的核苷三磷酸形式能濃度依賴地抑制新冠病毒RNA復(fù)制酶(RdRp)的活性，IC50約為0.67 μM;在Vero E6細(xì)胞模型中，VV116表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制新冠病毒原始毒株復(fù)制的活性，EC50約為0.35 μM;在感染新冠病毒的小鼠模型中，VV116經(jīng)口給藥50 mg/kg，一天兩次，連續(xù)5天，可有效清除病毒。此外，VV116在omicron變異株上也顯示了有效的抗病毒活性，EC90約為0.64 μM [3]。

　　臨床前研究結(jié)果還表明，VV116安全性良好，且Ames試驗(yàn)、染色體畸變試驗(yàn)及體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性，無遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)[2,4]。在國內(nèi)完成的三項(xiàng)1期臨床研究中，單次給藥劑量最高達(dá)1200 mg、多次給藥劑量最高達(dá)600 mg(一天兩次，連續(xù)5.5天)。這些試驗(yàn)結(jié)果表明，VV116安全性良好，未觀察到嚴(yán)重的三級以上的不良事件(AE)[4]。

　　RNA復(fù)制酶作為病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制的核心組件，是抗新冠病毒藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)之一，且其功能在病毒變異中高度保守，針對此靶標(biāo)研發(fā)的抗新冠病毒藥物不易受病毒變異的影響。臨床前研究和1期臨床研究，已經(jīng)確證了VV116抗新冠病毒的活性和安全性[2-4]，該項(xiàng)VV116與Paxlovid口服治療Covid-19比較的臨床研究，進(jìn)一步驗(yàn)證了VV116治療omicron變異株感染患者的有效性和安全性。

　　摘 要

　　背景

　　奈瑪特韋-利托那韋已在多個(gè)國家獲得治療Covid-19的緊急使用授權(quán)。但目前供應(yīng)量低于全球需求量，因此有必要研發(fā)需要更多治療方案。VV116是對SARS-CoV-2具有強(qiáng)效活性的口服抗病毒藥。

　　方法

　　我們在SARS-CoV-2 B.1.1.529(omicron)變異株引起疾病暴發(fā)期間開展了一項(xiàng)3期、非劣效性、觀察者設(shè)盲的隨機(jī)試驗(yàn)。進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的有癥狀輕度至中度Covid-19成人患者被分配接受5天VV116或奈瑪特韋-利托那韋治療。主要終點(diǎn)是截至第28天時(shí)，至持續(xù)臨床康復(fù)的時(shí)間。持續(xù)臨床康復(fù)的定義為所有Covid-19相關(guān)目標(biāo)癥狀減輕至每項(xiàng)癥狀總分連續(xù)2天為0或1分(范圍為0~3分，評分較高表示癥狀較嚴(yán)重;11項(xiàng)量表的總分范圍為0~33分)。如果風(fēng)險(xiǎn)比的雙側(cè)95%置信區(qū)間下限大于0.8，則認(rèn)為證明非劣效性(風(fēng)險(xiǎn)比大于1表示VV116組至持續(xù)臨床康復(fù)的時(shí)間比奈瑪特韋-利托那韋組短)。

　　結(jié)果

　　共計(jì)822名參與者接受了隨機(jī)分組，771人接受了VV116(384人)或奈瑪特韋-利托那韋(387人)。在至持續(xù)臨床康復(fù)的時(shí)間方面，VV116與奈瑪特韋-利托那韋相比的非劣效性在主要分析中得到證明(風(fēng)險(xiǎn)比，1.17;95%置信區(qū)間[CI]，1.01~1.35)，并在最終分析中得以維持(中位數(shù)，VV116組4天，奈瑪特韋-利托那韋組5天;風(fēng)險(xiǎn)比，1.17;95% CI，1.02~1.36)。

　　在最終分析中，在至癥狀持續(xù)消退的時(shí)間(11項(xiàng)Covid-19相關(guān)目標(biāo)癥狀中，每項(xiàng)連續(xù)2天為0分)和至SARS-CoV-2檢測首次呈陰性的時(shí)間方面，兩組之間無明顯差異。截至第28天，兩組均無參與者死亡或進(jìn)展至重癥Covid-19。VV116組的不良事件發(fā)生率低于奈瑪特韋-利托那韋組(67.4% vs. 77.3%)。

　　結(jié)論

　　在有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的輕度至中度Covid-19成人患者中，在至持續(xù)臨床康復(fù)的時(shí)間方面，VV116不劣于奈瑪特韋-利托那韋，并且安全性問題很少。(由蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司等資助;在ClinicalTrials.gov注冊號為NCT05341609;在中國臨床試驗(yàn)注冊中心注冊號為ChiCTR2200057856。)